La Malattia di Gaucher
Definizione
La Malattia di Gaucher,
identificata per la prima volta nel 1882 dal medico francese Philippe Charles
Ernest Gaucher, è una patologia genetica rara da accumulo lisosomiale.
Eziopatologia
La Malattia di Gaucher è
causata dalla riduzione o mancata produzione della glucocerobrosidasi, enzima
coinvolto nel catabolismo dei glicosfingolipidi in zuccheri (glucosio) e grassi
(ceramide) con conseguente accumulo del substrato, la glucosilceramide, nei
lisosomi dei macrofagi. Questi così ingrossati, chiamati cellule di Gaucher, si
concentrano in diversi organi, in particolare nella milza, nel fegato e nel
midollo osseo, alterandone le normali funzioni.
Trasmissione
La Malattia di Gaucher è
trasmessa con meccanismo autosomico recessivo (sia la madre che il padre devono
trasmettere una coppia anomala del gene) ed è caratterizzata dalla mutazione di
due alleli per il gene della glucocerebrosidasi, localizzato nella regione 1q21
del cromosoma 1. In letteratura sono riportate più di 200 mutazioni, le più
comuni sono la N370S che determina generalmente un fenotipo clinico meno severo,
pur con una certa variabilità clinica, e la L444P che si associa invece con
maggiore frequenza alla presenza di segni e sintomi di tipo neurologico.
Segni e Sintomi
La Malattia di Gaucher è una
patologia multisistemica estremamente variabile, alcuni pazienti possono
manifestare sintomi lievi, altri sviluppare condizioni incompatibili con la
vita. Le manifestazioni cliniche più caratteristiche sono:
Addome
Ingrossamento
della milza (splenomegalia) e del fegato (epatomegalia), dolore addominale;
Sistema Scheletrico
Lesioni ossee, dolore osseo cronico o crisi ossee, osteonecrosi e deformità
scheletriche;
Sangue
Piastrinopenia,
anemia, facilità alle emorragie (epistassi, ematomi) ;
Sistema nervoso
Nella
Malattia di Gaucher tipo I per definizione non emerge nessun sintomo a carico
del sistema nervoso centrale. Nel tipo II invece si manifestano strabismo, crisi
epilettiche, disfagia, perdita delle competenze motorie acquisite. Nel tipo III
l'insorgenza dei sintomi neurologici è più tardiva e varia moltissimo da
soggetto a soggetto;
Apparato digerente
Disturbi gastrici, intestinali, perdita di appetito;
Polmoni
Diminuita
capacità di portare ossigeno al sangue, insufficienza respiratoria, ipertensione
polmonare;
Cuore
Sintomi derivanti
da cardiomiopatia restrittiva ed alterazioni valvolari ;
Reni
Riduzione della
normale funzionalità;
Cute
Pigmentazione
alterata, presenza di macchie piatte, tonde, di colore violaceo, specialmente
intorno agli occhi ;
Metabolismo
Senso di
affaticamento e mancanza di energia
Incidenza e tipi della Malattia di Gaucher
Numerose evidenze scientifiche riportano che i fenotipi della Malattia di
Gaucher rappresentano un continuum da un fenotipo con pochi segni e sintomi ad
uno più grave. Tuttavia è possibile distinguere principalmente 3 varianti:
Malattia di tipo I
(Cronica
- Non neuropatica) - Rappresenta la forma più diffusa e si stima una prevalenza
da 1:20.000 a 1:200.000 nella popolazione generale mentre negli Ebdrei Ashkenazi
fino a 1:450-600. Non coinvolge il Sistema Nervoso Centrale. I sintomi più
rilevanti sono anemia, piastrinopenia, leucopenia, splenomegalia e lesioni ossee.
Colpisce sia i bambini che gli adulti e l’aspettativa di vita può variare da 6 a
80 anni.
Malattia di tipo II
(Acuta
- Neuropatica) - L’incidenza è di circa 1:100 000 nati vivi e non sembra
prevalere in alcun gruppo etnico; alla rilevante splenomegalia si aggiungono
gravi manifestazioni neurologiche (strabismo, spasticità, ipertonia della
muscolatura del collo) che progrediscono rapidamente. L’individuo colpito
manifesta i primi sintomi nei primi 6 mesi di vita e si aggrava rapidamente,
generalmente non supera il secondo anno di vita.
Malattia di tipo III
(Sub acuta - Neuropatica) - L’incidenza è di circa 1:100.000 nati vivi ed
interessa tutte le popolazioni, anche se un numero relativamente elevato di casi
è stato diagnosticato nel nord della Svezia. Il tipo III associa i sintomi del
tipo I a disturbi neurologici (in primo luogo lo strabismo) lentamente
progressivi. L’esordio può essere sia in età pediatrica che adulta ed i soggetti
affetti possono vivere anche fino a sessanta anni.
Diagnosi
La diagnosi definitiva della
Malattia di Gaucher è basata sul dosaggio dell’attività enzimatica eseguito
grazie a prelievo di sangue periferico e valutazione dell’attività della
glucocerebrosidasi nei leucociti o su colture di fibroblasti ricavati da biopsia
cutanea e successiva analisi molecolare per la ricerca delle mutazioni coinvolte.
Inoltre nel caso in cui sia nota l’esistenza di fattori ereditari è possibile
eseguire una diagnosi prenatale, attraverso il prelievo del liquido amniotico o
dei villi coriali.
Per ogni ulteriore informazione relativa a questa patologia è possibile
contattare l’Associazione Italiana Gaucher – AIG Onlus. -
www.gaucheritalia.org
Riferimenti bibliografici:
- Beutler E, Grabowski GA (2001) Gaucher disease. In: Scriver CR, Beaudet AL,
Sly WS et al (eds) The Metabolic Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill,
NewYork, pp3635–3668
- Pastores G. Therapeutic Goals in the Treatment of Gaucher disease. Semin
Haematol 41 (suppl 5): 4-14
- Martins AM et al. Recommendations on diagnosis, treatment, and monitoring of
Gaucher disease. J Pediatrics 2009; 155(4Suppl): S10-S18